5位难治性狼疮患者，经体内CAR-T治疗后症状显著缓解擒牛宝，这在全球范围内尚属首次。
撰文 | 凌 骏
近日，在系统性红斑狼疮（SLE）的治疗上，我国科学家团队再度实现突破性进展。
9月18日，《新英格兰医学杂志》发布重磅论文，中国医生通过体内CAR-T（In Vivo CAR-T）细胞疗法，成功治疗了5名难治性SLE患者。这也是全球范围内，首次将体内CAR-T技术推进至自身免疫病患者的人体研究。
此次研究由中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）风湿免疫科主任陈竹教授、德国埃尔朗根-纽伦堡大学Georg Schett教授和本土研发企业协力完成，“患者的恢复情况非常好，SLE疾病活动评分下降，症状也得到了显著改善。”陈竹告诉“医学界”。
作为CAR-T细胞疗法发展中的颠覆性突破，体内CAR-T技术能有效弥补传统CAR-T技术的诸多临床痛点，并有望将最高达百万人民币的CAR-T疗法，治疗费用进一步下降几十至上百倍。
“这是一次革新治疗范式的探索，未来我们还将进一步推动研究，力争为更多的难治性SLE患者提供低成本、低风险的高效治疗手段。”陈竹说。
影响数百万人的自身免疫病
系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，影响着全球数百万人。它会对大脑、肺、肾脏、血液系统产生严重损伤，即便是在非急性发作期，患者也将长期被疲劳、皮疹、发烧、疼痛等症状折磨。
遗憾的是，目前尚未有任何药物可以实现SLE的治愈，临床主要依赖定期使用激素、免疫抑制剂或生物制剂等疗法控制患者症状，尽可能诱导缓解并维持。
但长期使用激素、免疫抑制剂会导致一系列副作用，此外，“还有一部分病人，即便尝试了所有治疗方式，病情仍始终处在复发/缓解交替，或持续活动的状态，生活质量极低，急需全新的疗法。”陈竹说。
而CAR-T细胞技术，包括自体CAR-T、异体CAR-T和此次研究团队使用的体内CAR-T，则被认为是最有可能彻底攻克SLE的前沿疗法。
SLE发病的本质，是人体免疫系统出现紊乱，B细胞产生了对自身抗原反应的自身抗体，从而开始攻击自身组织。而用CAR-T技术改造人体的CD8+ T细胞等后，它们就能识别，并精准消灭异常的B细胞，促进人体免疫重置，使患者恢复至健康状态。
陈竹告诉“医学界”，此次接受治疗的5名患者，最长的病程已有18年。他们均患有严重的难治性SLE，经多种常规疗法治疗无效，4名患者已发展成狼疮性肾炎。
发布于《新英格兰医学杂志》的研究结果显示，在完成体内CAR-T注射后仅仅6小时，患者外周血中的CD8+ CD19-CAR T细胞水平便达到峰值。
CAR-T细胞被顺利激活，在首次治疗后的6小时内，接受2mg剂量患者的循环B细胞明显减少，接受4mg剂量患者则实现了B细胞的完全清除，且清除状态持续至第7~10天。
陈竹对“医学界”解释道，在完成注射后，我们发现患者的CD8+ T细胞被迅速改造成了具有精准杀伤能力的“CD19-CAR T细胞”，“这一过程非常高效，几个小时之内就得以完成，超出我们的预期。”
而当CD8+ T细胞被改造完成后，它也迅速在体内发挥了作用擒牛宝，“几小时内，患者的致病B细胞数量明显下降，小剂量用药组患者接近下降90%，高剂量组基本接近完全清除。”
据陈竹介绍，治疗至今，随访时间最长的一位患者已超过半年，需要使用的激素量大幅减少。
“还有一位患者，因SLE导致了严重的血管炎，同时合并神经系统损伤，时常伴有剧烈的头痛发作。而治疗至今4个月，她再未出现过剧烈的头痛发作，血管炎皮疹也消失了，SLE活动评分从治疗前的22分，降低至2分。”陈竹说。
战胜红斑狼疮的全新武器
“医学界”注意到，德国埃尔朗根-纽伦堡大学Georg Schett教授，是此次研究的通讯作者之一。
Georg Schett教授是使用CAR-T治疗SLE的开拓者。2021年，他带领团队在《新英格兰医学杂志》发表论文，全球首次通过CAR-T疗法，成功治疗了一名严重的SLE女性患者。2024年2月发布的随访结果显示，陆续接受治疗的8名患者，均实现免疫重建，且无SLE复发迹象。
Georg Schett教授掀起了CAR-T治疗自免疾病的全球研发热潮，而他正是陈竹的博士生导师。“在推进研究的过程中，Georg Schett教授用他丰富的经验，给予了我们诸多的指导和建议。”陈竹说。
从2023年起，陈竹团队启动了一系列CAR-T疗法针对自免疾病的探索，多次取得重大进展。今年1月，团队在《细胞·研究》发表突破性研究，全球首次运用第4代自体CAR-T细胞疗法，治疗了3例难治性类风湿关节炎患者。
而此次针对SLE的体内CAR-T临床研究项目，则于去年6月开始筹备，“在前期动物实验良好数据的基础上，我们陆续通过立项和伦理审查，从今年2月起正式开始启动临床研究。”陈竹说。
事实上，尽管自体和异体CAR-T已多次在SLE治疗中取得进展，但传统的CAR-T技术仍面临着一系列挑战。
自体CAR-T疗法，需要实时提取患者自身淋巴细胞，经实验室改造后输回患者体内，其制备周期长，成本较高。截至目前，经获批上市的自体CAR-T疗法，价格均在每针百万元左右。
异体CAR-T疗法则使用健康捐献者的T细胞，能提前批量化生产。但由于是异体的T细胞，患者存在排斥反应和风险。此外，无论是自体还是异体CAR-T，治疗前都需要进行清淋预处理，通过化疗清除患者体内原有的淋巴细胞。
体内CAR-T技术则填补了这一系列临床短板，其通过注射一种或多种基因递送载体，直接在患者体内改造T细胞，解决了治疗的可及性、及时性以及免疫排斥相关问题，“有望降低几十至上百倍的治疗费用，同时无需清淋预处理，避免了因化疗导致的感染等风险。”陈竹说。
体内CAR-T的一大挑战是靶向性，它必须在体内精准改造CD8+ T细胞，而不对其他细胞产生影响。而基于前期的技术攻关，“研究显示，我们的体内CAR-T技术靶向性非常好，避免了脱靶引发的不良反应风险。”陈竹表示。
5位患者的治疗结果显示，CAR在非CD8+ T细胞上的脱靶表达率低于10%。
安全性上，所有患者未发生较高级别的细胞因子释放综合征，也未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征。同时，患者未出现有临床意义的肝酶水平升高或血细胞减少，表明药物并未出现明显的器官毒性。
攻克自免疾病的最好机会
在接下去的几个月里，5位患者还将持续接受密切的随访，以进一步观察治疗效果，并加强对安全性的监测。
如果一切顺利，更长远地，陈竹表示，我们还计划招募更多患者，不断优化治疗流程和方案，包括在患者耐受的情况下，探索增加给药次数，能否进一步强化疗效，并一步步将研究推进至临床试验（IND）阶段。
论文同样写道，此次的数据，支持了体内CAR-T细胞疗法，在自身免疫病治疗中的潜在应用，未来需收集更多数据，以确定疗效持久性，并确定实现长期不用药缓解所需的适当剂量及治疗方案。
事实上，关于“SLE彻底治愈”的定义，目前学界尚未形成统一的共识或标准。即便实现了“临床缓解”，长期来看，是否还存在其他机制会造成疾病复发、长期安全性如何？需要更多病例、更长时间的研究去加以验证。
“目前的研究显示，传统的自体CAR-T疗法或具有更强的疗效和持久性，但体内CAR-T则更为可及和便捷，治疗安全性也更好。未来，不同疗法的上限在哪里？针对不同疾病阶段的患者，又该如何制定最合适的诊疗方案？这都是需要我们持续研究的课题。”陈竹说。
但无论如何，这可能是人类攻克包括SLE在内的自身免疫性疾病最好的一次机会。
目前，全球有20%的人口都不同程度地受到100多种不同类型自身免疫性疾病的影响。而通过CAR-T细胞疗法，“医学界”查阅发现，近年来，国内外团队已成功开展了针对SLE、系统性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎、视神经脊髓炎谱系疾病等多类疾病的治疗，取得了积极结果。
2023年年初，一家大型跨国药企甚至声称，如今的首要任务，就是探索CAR-T治疗自免疾病，优先级甚至超过了在癌症中的研究。
陈竹表示，包括CAR-T细胞在内，细胞疗法的出现，是对传统抗体治疗模式的一种颠覆性变革，实现了治疗范式的革新。
“但过去，细胞治疗通常被视为一种高端、成本高昂的治疗方式，仅能面向少数患者。而如今随着体内CAR-T技术的发展，我们有望将治疗门槛大大降低，惠及更多患者，这也正是医学研究的价值所在。”陈竹说。
参考文献：
世界首次！安徽省立医院体内CAR T成功治疗狼疮 | NEJM
https://mp.weixin.qq.com/s/OOTrFDjF8wilIq4LgzPuUQ
来源：医学界
校对：臧恒佳
运营：王奥雅
责编：凌 骏
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